La trisomie 21 (syndrome de Down) représente la cause la plus fréquente de malformation congénitale (malformation présente dès la naissance) et de handicap mental. Elle est due à la présence d’un chromosome surnuméraire entier ou partiel sur la 21ème paire de chromosomes. L’individu porte alors 47 au lieu de 46 chromosomes dans les cellules de son organisme, dont 3 copies au lieu de 2 du chromosome 21 (chaque individu comportant à l’état normal 23 paires de chromosomes).
La prévalence de la trisomie 21 est d’environ 1/700. Elle augmente avec l’âge maternel au moment de la conception.

Quelles sont les modalités actuelles du dépistage de la trisomie 21 ?

Actuellement en France, le dépistage de la trisomie 21 est proposé à toutes les femmes enceintes dans le cadre de l'arrêté du 23 juin 2009. Il repose sur la mesure de la clarté nucale du fœtus par échographie réalisée au 1er de la grossesse (entre 11 SA et 14 SA), combinée au dosage des marqueurs sériques maternels (hCG libre et PAPP-A) du 1er (entre 11 SA et 14 SA) ou, à défaut, du deuxième trimestre (entre 14 SA et 18 SA) de la grossesse ainsi qu’au risque lié à l’âge maternel (respectivement, dépistage combiné et dépistage séquentiel intégré).
Ce mode de dépistage classe les femmes enceintes en trois groupes à risque différents :

• groupe à bas risque (risque < 1/1000) ;
• groupe à haut risque (risque > 1/250) ;
• groupe à risque intermédiaire (entre 1/250 et 1/1000).

Ce mode de dépistage fait apparaitre dans 3 à 5% des cas un risque de trisomie 21 supérieur à 1/250.
Lorsque le risque est supérieur à 1/250 (groupe de patientes dit à « haut risque »), cela conduit généralement à proposer un diagnostic de certitude par la réalisation d’un caryotype fœtal, par choriocentèse (biopsie du trophoblaste, entre 11 et 14SA) ou par amniocentèse (ponction du liquide amniotique, après 15 SA). Ces deux modes de prélèvements sont dits « invasifs » car ils comportent un risque, bien que très faible, de perte fœtale, du fait de l’introduction d’une aiguille dans la poche amniotique ou dans le trophoblaste.

Les résultats de ces prélèvements permettent d'exclure formellement une trisomie 21 ainsi que d'autres anomalies chromosomiques moins fréquentes, et d’être parfaitement rassurant à l’issu de 90 à 95% de ses prélèvements invasifs... Avec ce mode de dépistage, 1 femme à risque sur 20 est réellement porteuse d'un foetus atteint.

ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel

Chez chaque individu circulent dans le sang des petits fragments de matériel génétique appelés « ADN libre circulant ».
Chez une femme enceinte, ces petits fragments de matériel génétique proviennent à la fois d’elle-même que du ou des fœtus qu’elle porte.
Dès la 5ème semaine de grossesse des petits fragments de matériel génétique d’origine fœtale sont libérés dans la circulation maternelle. Ces fragments d’ADN fœtal représentent environ 10% de la totalité des fragments circulants dans le sang maternel (de 2 à 40%).
Ce matériel génétique fœtal est libéré de manière continue à partir du placenta pour passer dans la circulation maternelle. Son taux au sein de l’ensemble du matériel génétique circulant dans le sang maternel est appelé « fraction fœtale ».

Cette « fraction fœtale » a tendance à s’accroitre au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse puis disparait en moins de 48h heures suivant l’accouchement.
Plus la « fraction fœtale » est élevée, plus l’analyse de l’ADN fœtal circulant est fiable et précise. On considère que l’analyse est très fiable au delà d’un taux d’ADN fœtal supérieur à 4% de l’ensemble de l’ADN circulant.

Le dépistage prénatal non invasif

C’est en 2011 que l’analyse de l’ADN libre circulant dans le cadre du dépistage de la trisomie 21 a été mise sur le marché.
Ainsi, à partir d’un simple prélèvement sanguin maternel, l’ADN libre circulant est purifié puis analysé grâce à des techniques de séquençage génétique et de quantification des marqueurs spécifiques des chromosomes 21, 13, 18, X et Y (le séquençage à très haut débit permet d’analyser rapidement plusieurs millions de molécules d’ADN et de faire le rapprochement avec le chromosome correspondant). Il est devenu possible de détecter la présence d’ADN fœtal qui circule dans le sang maternel, dès la 11 SA.

A partir de la 10ème semaine de grossesse le taux d’ADN fœtal dépasse généralement 4% de l’ensemble de l’ADN circulant et son analyse est alors considérée comme étant très fiable.
Ces nouvelles techniques permettent de dépister les trois principales trisomies (21 syndrome de Down 13 syndrome de Patau et 18 syndrome d’Edwards) et ainsi que les anomalies des chromosomes sexuels X (syndrome de Turner) et Y (syndrome de Klinfelter) à partir d’une simple prise de sang maternel, de manière beaucoup plus performante que par le mode de dépistage habituel.
Ainsi, en l’espace de quelques années et par l’évolution des techniques, la sensibilité du dépistage non invasif de la trisomie 21 est passée de 90 à 99%.
La réalisation de ce dépistage non invasif permet de réduire considérablement le nombre d’amniocentèses et de choriocentèses réduisant ainsi le nombre de pertes fœtales.
Il est donc possible aujourd’hui d’effectuer le dépistage de la trisomie 21 et de certaines autres anomalies chromosomiques par une simple prise de sang maternel, tout en évitant un bon nombre d’examens invasifs effectués jusqu’à présent par excès, du fait de la faiblesse relative de la pertinence des anciennes techniques de dépistage.
Il est impératif d’effectuer avant le DPNI l’échographie du premier trimestre, entre 11 et 14 SA et le dosage des marqueurs sériques maternels. Le DPNI n'est pas recommandé comme un examen de première ligne.

Performances du dépistage par le DPNI

Les performances d’un examen de dépistage s’expriment par différentes notions de probabilité :
La sensibilité d’un test est la probabilité que le test soit positif si la personne est atteinte de la maladie. C’est le nombre de vrais positifs (tests positifs chez des personnes atteintes de la maladie) divisé par le nombre total de personnes atteintes de la maladie (a/ a+c). Plus un test est sensible moins il comporte de faux négatifs (tests négatifs chez des personnes atteintes de la maladie) et mieux il permet, s’il est négatif, d’exclure la maladie. La sensibilité du DPNI pour le dépistage de la trisomie 21 est d’environ 99,3% pour une grossesse unique et d'environ 93,7% pour une grossesse gémellaire.

La spécificité d’un test est la probabilité que le test soit négatif si la personne testée est indemne de la maladie. C’est le nombre de vrais négatifs (tests négatifs chez des personnes indemnes de la maladie) divisé par le nombre total de personnes indemnes de la maladie. Plus un test est spécifique, moins il occasionne de faux positifs (tests positifs chez des personnes indemnes de la maladie) et mieux il permet, s’il est positif, d’affirmer la maladie. La spécificité du DPNI pour le dépistage de la trisomie 21 est d’environ 99,91% pour une grossesse unique et d'environ 99,77% pour une grossesse gémellaire. Le taux de faux positif du DPNI pour le dépistage de la trisomie 21 est d’environ 0,09% pour une grossesse unique et d'environ 0,23% pour une grossesse gémellaire.

La valeur prédictive positive (VPP) d’un test est la probabilité que la personne soit réellement malade si son test est positif. C’est le nombre de vrais positifs (tests positifs chez des personnes atteintes de la maladie) divisé par le nombre total de personnes dont le test est positif. La formule de Bayes permet de calculer la VPP d’un test en fonction de sa sensibilité, de sa spécificité et de la prévalence de la maladie.

La valeur prédictive négative (VPN) d’un test est la probabilité que la personne n’ait pas la maladie si son test est négatif. C’est le nombre de vrais négatifs (tests négatifs chez des personnes indemnes de la maladie) divisé par le nombre total de personnes dont le test est négatif.

Le DPNI reste un test de dépistage, bien que ses performances sont très élevées et se rapprochent de celles d’un test diagnostique.

Indications

• Patientes présentant un risque accru > 1/250 dans le cadre du calcul de risque combiné du 1er trimestre. Certains pays élargissent cette indication pour les groupes à risque moyen, compris entre 1/250 et 1/1000.
• Patientes d’âge supérieur à 38 ans,
• Antécédents de trisomies sur une grossesse précédente,
• Existence d’une translocation robertsonienne parentale impliquant le chromosome 21.
• Patiente non dépistée au 1er trismtre ou dont les marqueurs sériques sont hors borne des logiciels de calcul.